时隔四年，《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》于昨天11月21日在中华临床感染病杂志上发表。新指南针对肝纤维化无创技术诊断推荐：血清壳多糖酶3样蛋白1（Chitinase 3-like 1，CH3L1或YKL-40）可预测ALT正常或轻度升高患者的中、重度肝脏纤维化。这是首次推荐了在血清丙氨酸转氨酶（ALT）正常或者轻度升高时，需要监测肝纤维化进展。
从机制剖析：壳多糖酶3样蛋白1在肝纤维化中的作用
肝纤维化是指肝脏慢性炎症或损伤导致肝脏内纤维结缔组织异常增生，是所有慢性肝病共有的病理改变，其共同特点是以胶原蛋白为主的细胞外基质（ECM）各成分合成增多，降解相对不足，过多沉积在肝内引起肝纤维化，若进一步发展引起肝小叶改建、假小叶和结节形成，则进入肝硬化[1]。
CHI3L1（Chitinase 3-like 1，又称YKL-40，简称壳酶蛋白）是壳多糖酶家族一员，但其无壳多糖酶活性；它编码的糖蛋白属于18-糖基水解酶家族一员。免疫组织化学分析表明在肝纤维化区域，特别是在纤维发生活跃的区域CHI3L1抗原呈阳性染色。国内外多篇报道CHI3L1在肝脏炎症和组织重塑中扮演重要角色，且在肝脏中特异性表达，其调控肝纤维化的作用机制主要表现在以下三点：
肝星状细胞（HSC）是肝脏合成细胞外基质（ECM）的主要细胞。正常情况下肝星状细胞处于静止状态。当肝脏受到炎症或机械刺激等损伤时，邻近的细胞如肝细胞、库普弗细胞、窦内皮细胞和血小板等通过旁分泌作用可分泌多种细胞因子，如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、转化生长因子β（TGF-β）、胰岛素生长因子（IGF-1）、肝细胞生长因子（HGF）、血小板源性生长因子（PDGF）、内皮素（ET）-1 等，作用于HSC并使之出现肌成纤维母细胞（MFB）样表型转化[2]，激活并导致细胞增殖、ECM合成增加等。
2.信号传导通路：CHI3L1的催化区域和IL-13Rα2 (IL13受体alpha2) 的胞外区域特异性地结合,激活MAPK/ERK、AKT 和 Wnt/β-catenin 信号转导，调节一系列细胞反应包括氧化损伤、炎性体激活，TGF-β 产生，TGF-beta促进胶原蛋白等肝纤维化蛋白的产生。
3.基质蛋白组成：作为分泌的细胞外基质蛋白的组成部分，参与纤维化形成。同时通过信号通路，形成正向反馈，加速纤维化进程。
血清标记物，始于肝纤维化产物，终将折戟
因此，找到准确用于纤维化分期的血清标志物很有必要。
血清壳多糖酶3样蛋白1检测，打破肝纤维化分期血清标志物的僵局
Yan[8]等研究结果显示，无论是转氨酶正常，还是少量升高的亚太地区慢性乙型肝炎（CHB）患者，不同肝纤维化分期之间的血清CHl3LI表达水平差异有统计学意义。进一步研究分析，发现CHl3L1不仅可以区分转氨酶正常组CHB人群的F0～F2和F≥3F受试者工作特征曲线曲线下面积(AUC)为0.80]，F0～F3和F≥4(AUC为0.81)肝纤维化，且对转氨酶少量增高人群，其区分效果基本不变[F0～F2和F≥3(AUC为0.82)，F0～F3和F≥4(AUC为0.79)]。研究还与常见的分期模型进行了比较，发现CHl3L1的区分F0～F2和F≥3，或者F0～F3和F≥4能力(根据AUC判断)，无论是针对转氨酶正常的还是少量增高的人群，都比天冬氨酶转氨酶一血小板指数(APRI)、FIB4、Forn指数和Hui模型强。
慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）http://www.propriumbio.com/uploadfiles/2019/11/201911221659415941.pdf
参考文献：
[1] Parsons CJ, Bradford BU, Pan QC, et al.Antifibrotic effects of a tissue inhibitor of metalloproteinase-1 antibody on established liver fibrosis in rats. Hepatology, 2004, 40(5):1106-1115.
[2] Sato M, Suzuki S, Senoo H. Hepatic stellate cells: unique characteristics in cell biology and phenotype. Cell Struct Funct, 2003, 28(2): 105-112.
[3] Papatheodoridis GV, Manolakopoulos S.EASL clinical practice guidelines on the management of chronic hepatitis B: the need for liver biopsy, J Hepatol, 2009, 51（1): 226-227. DOI: 10.1016/j. jhep. 2009. 02. 017.
[4] Millonig G, Remann FM, Friedrich S, et al. Extrahepatic cholestasis increases liver stiffness(Fibroscan) irrespective of fibrosis. Hepatology, 2008, 48(5): 1718-1723. DOI: 10.1002/HEP. 22577.
[5] TOROK NJ, Dranoff JA, Schuppan D, et al. Strategies and endpoints of antifibrotic drug trials: Summary and recommendations from the AASLD Emerging Trends Conference, Chicago, June 2014. Hepatology, 2015, 62(2): 627-634. DOI: 10.1002/hep. 27720.
[6] 卢利霞, 杨碧伟, 王丽春. 肝纤维化无创性诊断的研究进展[J].华西医学, 2013, 28(1): 148-151.
[7] Johansen JS. Studies on serum YKL-40 as a biomarker in diseases with inflammation,tissue remodelling,fibroses and cancer [J].Dan Med Bull,2006,53(2):172-209．
[8] Yan L, Deng Y, Wang G, et a1. Serum YKL-40 as a biomarker for predicting significant fibrosis and advanced fibrosis in chronic hepatitis B patient with normal or mildly elevated ALT[C]．APASL 2017, Shanghai, 2017：PPl537．
血清壳多糖酶3样蛋白1检测，打破肝纤维化分期血清标志物的僵局
血清标记物，始于肝纤维化产物，终将折戟
血清标记物，始于肝纤维化产物，终将折戟
血清标记物，始于肝纤维化产物，终将折戟
血清标记物，始于肝纤维化产物，终将折戟